Oorspronkelijk strekte het Mixe-gebied zich uit van de Río Nexapa tot Coatzacoalcos en van Villa Alta tot de Isthmus van Tehuantepec. Aan het begin van de veertiende eeuw werd de continuïteit van de Mixe aan de Golfkust verstoord door een reeks invasies van Centraal-Mexicaanse (Pipil) en Maya's. Ze werden ook gedwongen om het gebied van de westelijke isthmus af te staan aan de Huave, en Nexapa aan de Zapotec. Onder een opeenvolging vanDe Mixe voerden oorlog tegen de Zapoteken, de Mixteken en hun bondgenoten. Ondanks hun numerieke superioriteit slaagden deze groepen, op zoek naar tribuut en grondgebied, er niet in de Mixe te verslaan. In 1522 waren de Mixe echter onderdanen geworden van de Zapotee, de heer van Tehuantepec. De Spanjaarden en hun Indiaanse bondgenoten slaagden er niet in de Mixe te verslaan tijdens verschillende expedities die tegen hen werden ondernomen.Hoewel de Spanjaarden in 1531 een paar nederzettingen konden onderwerpen, waren de Mixe in 1560 nog niet veroverd. De uiteindelijke pacificatie van de Mixe-natie werd uitgevoerd door Dominicaanse broeders, die parochies en evangelisatiecentra in de hele regio stichtten. Wrede behandeling en buitensporige schatting resulteerden in ernstige opstanden in 1570, 1660 en 1661. Na de eerste expeditiesNa de verovering kwamen er geen grote stromen Spaanse kolonisten naar de regio. In 1660 leidde een decreet waarin de consolidatie van de verspreide nederzettingen in grotere steden werd bevolen om de Mixe effectiever te kunnen besturen en missioneren, tot een decimering van de bevolking door tyfus-, pokken- en griepepidemieën.
Hoewel er in 1650 geen dwangarbeid meer werd verricht, werd er in 1789 nog steeds goederen uit de Mixe-regio ingezameld. In 1780 werden de Dominicanen vervangen door Spaanse seculiere priesters, die na de Onafhankelijkheidsoorlog werden verdreven. Daarna werd de regio nog slechts bediend door één priester, die naar de dorpen kwam voor het jaarlijkse religieuze feest. In het laatste deel van de twintigste eeuw werd deDe Mixe-regio heeft duidelijke economische, politieke en religieuze veranderingen ondergaan door de aanleg van wegen, de komst van ontwikkelingsagentschappen van de staat en hernieuwde katholieke missieactiviteiten.
De hedendaagse Mixe-cultuur is een samensmelting van inheemse, Spaans-koloniale en regionale kenmerken van Oaxaca. Het behoud van de Mixe-taal en -gebied was belangrijk voor het behoud van veel inheemse religieuze overtuigingen en gebruiken. De Spaanse invloed is het duidelijkst in de indeling van het dorp en de bouw van huizen, religie, vee en het gebruik van metalen gereedschappen. Slash-and-burn-landbouw en graafstokkenIn sommige dorpen wordt deze technologie aangevuld met Europese ploeglandbouw. Regionale invloeden, zoals de aanwezigheid van de Istrische klederdracht en muziek in de oostelijke Mixe-dorpen, spelen ook een rol. De aanleg van wegen in de regio heeft de introductie van nieuw voedsel, industriële goederen en de vervanging van rieten daken door golfplaten sterk vergemakkelijkt.